第七届晚期乳腺癌国际共识大会（ABC7）于2023年11月9-11日在葡萄牙里斯本举行。大会主席由葡萄牙Champalimaud临床中心的Fatima Cardoso教授担任。本次大会上，由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授口头汇报了PHOEBE研究延长随访2年后的总生存（OS）结果更新。结果表明[1]，吡咯替尼联合卡培他滨相比Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼联合卡培他滨中位OS延长10.8个月（39.4个月 vs 28.6个月），显示出具有临床意义的总生存改善，进一步证明吡咯替尼联合卡培他滨可作为HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者的二线标准治疗。
HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，目前国际上有包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、T-DXd（德曲妥珠单抗）以及小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在内的多种靶向药物可供选择。国产原研抗HER2药物吡咯替尼的上市，为HER2阳性乳腺癌患者的治疗提供了更多选择。
吡咯替尼作为一种新型不可逆TKI，可强效靶向作用于EGFR/HER1、HER2和HER4。多项临床研究证明，吡咯替尼可在HER2阳性MBC患者中发挥良好的抗肿瘤活性，其中Ⅲ期PHOEBE研究成果奠定了吡咯替尼+卡培他滨二线治疗的标准地位。
根据该研究的期中分析（截止日期为2019年3月31日）数据[2]，吡咯替尼+卡培他滨组相比Lapatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼联合卡培他滨的中位无进展生存期（PFS）具有显著获益（12.5个月 vs 6.8个月，P<0.0001）。
后续在2021年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）大会上公布了PHOEBE研究的OS结果（截止日期2021年3月31日）[3]，虽然吡咯替尼联合卡培他滨组的中位OS尚未达到，但与拉帕替尼+卡培他滨相比，吡咯替尼+卡培他滨组具有显著的OS改善（HR=0.69[95%CI 0.48-0.98]；单侧P=0.019）。在2023年3月，《Nature》子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了一篇基于吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2阳性MBC的三项临床研究的汇总分析，结果显示[4]，吡咯替尼+卡培他滨相比拉帕替尼+卡培他滨显著改善HER2阳性MBC患者的中位PFS（22.0个月 vs 6.9个月）和中位OS（59.9个月 vs 31.2个月），近5年的OS获益填补了既往Ⅲ期PHOEBE研究尚未公布OS数据的空白，为吡咯替尼二线治疗增添了有力循证。
本次大会，胡夕春教授再次携PHOEBE研究最新结果亮相，公布OS更新结果。
研究方法
PHOEBE研究于2017年7月启动，全国共29家中心入组267例HER2阳性晚期乳腺癌患者，按照1∶1的比例随机分组（研究组134例、对照组133例，表1）。主要终点为PFS，次要终点为OS、客观缓解率（ORR）、安全性等（图1）。
表1. 基线特征
图1. PHOEBE III期临床方案设计
OS的更新结果
截至2019年3月31日，吡咯替尼组与拉帕替尼组相比：
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中位随访时间：10.5个月 vs 9.7个月；
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独立审评委员会评定的中位PFS：12.5个月 vs 6.8个月（HR=0.39，95%CI 0.27-0.56，P＜0.0001）。
截至2021年3月31日，吡咯替尼组与拉帕替尼组相比：
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中位随访时间：33.2个月 vs 31.8个月；
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吡咯替尼组的中位OS尚未达到，拉帕替尼组为26.9个月，可以观察到吡咯替尼组比拉帕替尼组的总生存有明显的获益趋势（HR=0.69，95%CI 0.48-0.98，P=0.02）。
图2. PFS期中分析（截至2019年3月31日）[2]
图3. 既往OS分析（截至2021年3月31日）[3]
OS结果更新的数据截止日期：
2023年3月15日，吡咯替尼组与拉帕替尼组相比：
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中位随访时间：52个月 vs 49.4个月；
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吡咯替尼组、拉帕替尼组分别有95例（70.9%）、105例（79.5%）的患者接受了后续抗肿瘤治疗，且分别有82例（61.2%）、98例（74.2%）的患者接受了抗HER2治疗（表2）；
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中位OS更新：39.4个月 vs 28.6个月（HR=0.78，95%CI 0.57-1.08，P=0.067），3年OS率分别为55.8%、43.4%。
表2. 后续治疗
图4. 更新OS分析（截至2023年3月15日）[1]
值得关注的是，此次OS结果的更新中可以看到P值大于0.05（P=0.067），那么是否可以据此判定吡咯替尼相较拉帕替尼，其OS获益没有统计学显著性呢？答案显然不是的。
P值代表的是试验治疗和对照治疗的疗效终点在总体中结果相同的情况下，观察到目前临床试验中的疗效结果的可能性（详见：关于P值，你真的了解吗？）。所谓P值<0.05，意味着假设总体中疗效结果相等时，观察到临床试验中此结果的可能性小于0.05。一般认为这个概率足够小，足以支持推翻总体中疗效结果相等的假设，即推测在总体中试验治疗和对照治疗的疗效终点结果差异有统计学意义。但是这有一个前提，即该终点是研究方案预设的统计学终点。
这就好比打靶，如果在打靶之前，裁判预设打入9环的结果才是优秀结果，那么9环之内的成绩就可以计算为优秀成绩。而如果打靶之前，没有预设打入9环的结果为优秀结果，而是在成绩揭晓之后根据成绩划定优秀结果的边界，这显然会降低结果判定的可靠性。
图5. 研究终点是否预设对结果解释的影响
PHOEBE研究是一项以PFS为唯一主要终点的Ⅲ期临床研究，并没有将OS设为主要研究终点，意味着没有为OS预设“打靶优秀的范围”，因此OS结果的P值只能是描述性P值，不能判断其结果是否具有统计学显著性。当然，即便是截止2021年3月31日的OS更新结果，P=0.02也不能作出判断。
而如果要检验OS的获益差异是否具有统计学显著性时，需要将OS和PFS共同设置为主要研究终点，此时就需要考虑Ⅰ类错误膨胀的问题（详见：多终点临床试验的统计考虑）。
那么OS结果是否有临床参考价值呢？显然有参考价值。
和PFS不同，OS会受到后线治疗的影响（详见：抗肿瘤药物的生存终点，PFS还是OS？恰似钗黛各尽其美），但依然会为临床决策带来更多参考信息。即便P<0.05也并不等同于具有临床意义，临床依然需要关注生存终点获益的HR值。
本次OS结果的更新显示，试验组中位OS达到39.4个月，相比拉帕替尼组延长了10.8个月，HR为0.78。这样的结果依然具有临床意义。
因此，PHOEBE研究的OS结果可以为临床使用吡咯替尼提供重要的参考信息。
其他针对OS结果的探索性分析
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临床相关亚组分析：各亚组均可观察到吡咯替尼对OS的获益趋势。
图6. OS亚组分析
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OS结果的事后分析：1）拉帕替尼组停药后接受吡咯替尼，相较于不接受吡咯替尼，中位OS有明显获益趋势；2）两组疾病进展后，拉帕替尼组使用吡咯替尼OS具有获益趋势，提示吡咯替尼在后线治疗中依然可以带来一定程度OS延长。如前文所述，与PFS不同，OS结果会受到后线治疗的影响。结合基线时拉帕替尼组患者后线治疗时更多使用了吡咯替尼（50.8% vs 16.4%），完全有理由推测后线使用吡咯替尼使得拉帕替尼组患者的OS进一步改善，正是这种改善可能会让两组人群的总体OS差异幅度变小，稀释了前线吡咯替尼PFS的获益。
图7. 拉帕替尼组停药后接受吡咯替尼治疗（是 vs 否）
图8. 停药后拉帕替尼组与吡咯替尼组的交叉治疗
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生存与腹泻的相关性：吡咯替尼组中，发生≥3级腹泻的患者比1/2级或无腹泻患者的总生存期或无进展生存有更多获益趋势。这提示腹泻发生级别较高的患者可能更好从吡咯替尼的治疗中获益。
图9. 腹泻等级与OS获益
图10. 腹泻等级与PFS获益
表3. 腹泻发生级别与治疗获益
总 结
经过长期随访，PHOEBE研究的OS更新数据进一步证实了在既往接受过曲妥珠单抗和化疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，吡咯替尼联合卡培他滨显示出具有临床意义的OS改善。本次结果的公布也是ABC会议第一个以口头报告的形式公布的中国研究，结果也获得了与会国际专家的一致认可。
研究的汇报者胡夕春教授在讨论环节强调：吡咯替尼可广泛抑制HER1，HER2和HER4靶点，是一类更强的抗HER2小分子TKI。在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中，PHILA研究[5]首创性地使用大分子单抗联合小分子TKI治疗方案，相较于安慰剂组（10.4个月），吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗组中位PFS达24.3个月，HR=0.41（95%CI 0.32-0.53），显著改善患者PFS。PyHT方案改变了HER2阳性乳腺癌晚期一线的治疗格局，我们也期待未来的长期生存数据，进一步夯实循证学依据。另一项已发表在《The Lancet Oncology》的PERMEATE研究显示[6]，吡咯替尼可以改善脑转移患者的预后，中枢神经系统客观缓解率（CNS-ORR）达74.6%，中位总生存达36个月。多项研究的结果均充分证明，吡咯替尼是一款优秀的抗HER2治疗药物，已为中国晚期乳腺癌患者带来了更大的临床获益。
研究者介绍
胡夕春 教授
教授、主任医师、博士研究生导师
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复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，博士研究生导师
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ESMO乳腺癌Faculty Member
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ABC5 panelist
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中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会 主任委员
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中国抗癌协会临床化疗专委会 副主任委员
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中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会 副主任委员
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中国研究型医院学会乳腺专委会 副主任委员
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中国抗癌协会乳腺癌专委会 委员
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国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
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发表论著200多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等
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主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等
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主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
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上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等
参考文献：
[1] 胡夕春. 吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的3期PHOEBE研究：总生存(OS)结果更新. 2023 ABC7.
[2] Xu, B. et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre,open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 22, 351 (2021).
[3] Xu, B. Updated overall survival (OS) results from the phase 3 PHOEBE trial of Pyrotinib versus lapatinib in combination with capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. 2021 SABCS. GS3-02.
[4] Guan X, Ma F, Li Q, et al. Pyrotinib plus capecitabine could significantly improve overall survival in HER2-positive metastatic breast cancer. Signal Transduct Target Ther. 2023 Mar 19;8(1):118.
[5] Ma F, Yan M, Li W, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with tRAStuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial BMJ 2023; 383 :e076065.
[6] Yan, Min et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Mar;23(3):353-361.
